Noonan-szindróma és a kapcsolódó genetikai rendellenességek: Tünetek, okok és diagnózis

A Noonan-szindróma egy veleszületett genetikai rendellenesség, amely jellegzetes külső jegyekkel jár, és különféle egészségügyi problémákat okoz.

A Noonan-szindróma főbb tünetei

A betegség tünetei nagyon változatosak, a megjelenő tünetek attól függhetnek, hogy melyik gén érintett. A betegség lehet rejtett, ilyenkor a külső szemlélő nem lát tüneteket. A Noonan-szindróma enyhébb vagy erőteljesebb tünetekkel is járhat.

A szindróma jellegzetes jegyei közé tartozik a széles homlok, az egymástól távol elhelyezkedő szemek, lógó szemhéj, kék vagy zöld szem, alacsonyan elhelyezkedő, hátra eső fülek, vastag fülcimpa, széles, lapos orr, az orr és a felsőajak közötti barázda (philtrum) mélyen vágott, kisebb méretű alsó állkapocs, magas boltíves szájpadlás, rövid, redős nyak, ami miatt a fej nagynak tűnhet, mélyen lévő hajvonal a tarkón, magasan lévő hajvonal a homlokon, és göndör haj.

A szindróma gyakori tünetei közé tartoznak a fogproblémák, a szokásosnál alacsonyabb termet, lassúbb fejlődés, veleszületett szívbetegségek (például lyuk a szívsövényen a kamrák vagy a pitvarok között, a szívizom megvastagodása: hipertrófiás kardiomiopátia), mozgásszervi problémák (az ízületek mozgásai beszűkültek, merevek vagy túl lazák, instabilak), szokatlan formájú mellkas, beesett (pectus excavatum) vagy kiemelkedő szegycsont (pectus carinatum), gerincdeformitások (például nyaki gerincfúzió, gerincferdülés). Csecsemőkorban táplálási és étkezési zavarok fordulhatnak elő (étvágytalanság, emésztési, nyelési probléma, hányás). A kor előrehaladtával a bőr vékonynak és átlátszónak tűnhet.

A legtöbb Noonan-szindrómás ember értelmi képességei normálisak, előfordulhat azonban enyhe értelmi fogyatékosság, tanulási nehézségek, ügyetlenség, kései motoros fejlődés, logopédiai problémák, enyhe mentális és viselkedési zavarok, hallás- és látásproblémák (például kancsalság, rövidlátás, távollátás, astigmatizmus, szürkehályog).

A véralvadási zavarok, vérzékenység miatt sérülés hatására könnyebben keletkeznek zúzódások, gyakoriak a túlzott vérzések és a véraláfutások.

A serdülőkor lányoknál és fiúknál is késhet. Férfi érintetteknél gyakori, hogy nem szállnak le a herék (rejtett heréjűség), ami a termékenységi problémákhoz, meddőséghez vezethet.

A Noonan-szindróma kiváltó okai

A Noonan-szindrómát több különböző gén hibája is kiválthatja. Az esetek mintegy felében a gyermek valamelyik szülőjétől örökli a hibás gént. A betegség autoszómális domináns módon öröklődik, ami azt jelenti, hogy a szülői génhiba esetén minden újabb gyermeknek 50% esélye van a Noonan-szindróma kialakulására. A genetikai mutáció azonban öröklés nélkül is előfordulhat, ilyenkor újonnan jön létre a génhiba. Ilyen esetben a szülőknek minimális valószínűséggel lesz újabb Noonan-szindrómás gyermeke.

A Noonan-szindróma lehetséges szövődményei

A Noonan-szindróma az egészen enyhe formától a súlyos, életveszélyes állapotig széles skálán fordul elő. A szindrómával jelentkező panaszok és tünetek a legtöbb esetben kezelhetők. Az érintett gyermekek szinte mindegyike megéri a felnőtt kort, sokan önálló, független életet tudnak élni.

A szindrómával járó szívproblémák azonban súlyosak lehetnek, sok érintettnek egész életében fokozott figyelemmel kell lennie szíve állapotára.

Lehetséges szövődmények:

• A gyermeknek speciális fejlesztésre lehet szüksége a hangképzés zavarai vagy a motoros képességek fejlesztése céljából (például beszédterápia, fizikoterápia).
• A véralvadási zavarok miatt sérülésnél, műtétnél túlzott vérzés fordulhat elő.
• Felesleges folyadékgyülemek jelentkezhetnek a nyirokrendszer működési zavara miatt (például úszóhártyás nyak, duzzanatok a végtagokon, ödéma kézháton, lábfejen), ritkán ödéma alakulhat ki a szív és a tüdő körül.
• Veseproblémák miatt a húgyúti fertőzések kockázata fokozott.
• Ízületi és izomfájdalom jelentkezhet.
• Magasabb a daganatok (például leukémia) kialakulásának kockázata.

A Noonan-szindróma diagnosztizálása

A diagnózis általában a gyermek kinézete és egészségügyi problémái alapján valószínűsíthető, és genetikai vizsgálattal igazolható. Ehhez vérvizsgálat szükséges.

Egyes esetekben további vizsgálatokra lehet szükség, például kardiológiai kivizsgálásra és rendszeres ellenőrzésre, így EKG-ra és szívultrahangra kerülhet sor.

A Noonan-szindróma kezelése

A Noonan-szindróma nem gyógyítható, de a tünetegyüttes okozta számos egészségügyi probléma jól kezelhető. Szívbetegségek gyógyítására szükség lehet sebészeti beavatkozásra. Növekedési hormon szedésével a testmagasság befolyásolható. A kor előrehaladtával egyre kevesebb kezelésre lehet szükség.

A Noonan-szindróma megelőzése

Mivel a Noonan-szindróma általában spontán jelenik meg, a megelőzésre nincs mód. Ha a családban korábban előfordult Noonan-szindróma vagy egyéb genetikai betegség, érdemes a gyermekvállalás előtt genetikai tanácsadást igénybe venni.

A Noonan-szindrómás szülőnek - függetlenül attól, hogy rajta mutatkoznak-e az állapot jegyei - 50% esélye van arra, hogy gyermekének továbbörökítse a rendellenességet.

Williams-szindróma

A Williams-szindróma (más néven Williams-Beuren-szindróma) egy ritka (becslések szerint átlagosan 20 000 szülésből egy esetben előforduló) genetikai rendellenesség, melyet először 1961-ben írtak le, mint elkülöníthető és ugyanakkor összefüggő tünetegyüttest. A humán 7. kromoszóma érintettsége jellemzi.

A tanulmányozott Williams-szindrómás esetek 95, vagy ennél magasabb százalékában a hetes kromoszóma pár egyikén levő elasztin gén hiányzik. Ez a gén kódolja az elasztin nevű fehérjét, ami biztosítja az érfalak erősségét és elaszticitását. Tehát a normál esetben két példányban jelen levő gén egyik kópiája hiányzik. Nagy valószínűséggel ez az elasztin géndeléció az oka a Williams-szindróma sok fizikai jellegzetességének.

A betegek több mint 90%-ában legalább 15-20 másik gén is hiányzik az elasztin gén körüli kromoszóma szakaszon. Az egyéb orvosi és fejlődési problémák közül pedig számosért valószínűleg a 7. kromoszóma elasztin génjéhez közeli további genetikai anyag deléciója a felelős.

A legtöbb családban a Williams-szindrómás gyermek az egyetlen, aki sérült az egész tágabb értelemben vett rokonságot tekintve is (tehát nem örökölt betegségről van szó). A legtöbb Williams-szindrómás ember hasonló arckarakterrel rendelkezik. Ehhez tartozik a szélesebb orrgyök, a kisebb, turcsi orr, a nagyobb távolság az orr és a száj között, az előre álló szélesebb ajkak (melyeket időnként nyitva felejt), a kis áll, a szemek körüli duzzadtság, a távolabb elhelyezkedő fogak. A kék, vagy zöld szemű egyének íriszén csillagszerű mintázat figyelhető meg. Nyelvük általában nagyobb, hangjuk pedig mélyebb.

A Williams-szindrómás egyének legtöbbje szembesülni kényszerül élete során valamilyen szív, vagy érrendszeri problémával. Legtöbbször az aorta (supravalvuláris aorta sztenózist, SVAS-t okozva), vagy a tüdő artériák szűkülnek be. A különböző mértékű szűkületeknek azonban változatos lehet a mértéke és helye, enyhétől a súlyosig (mely azonnali sebészeti korrekciót kíván) terjedve.

Néhány Williams-szindrómás csecsemő vérének kalciumszintje megemelkedik. Ha hiperkalcémia fordul elő, akkor az extrém hasi érzékenységet és panaszokat - kólikát - okoz. Alkalomadtán diéta, vagy orvosi kezelés szükséges.

A legtöbb Williams-szindrómás gyermek egészséges gyermekeknél alacsonyabb testsúllyal jön a világra. A lassú súlygyarapodás, különösen az első pár év során, szintén gyakori probléma. Ezeket a gyerekeket lassan fejlődőként diagnosztizálják. Sok csecsemő és kis gyermek küzd evési problémákkal. Ezeket legtöbbször gyenge izomtónus, vagy szopó reflex, nehézkes szopás/nyelés, tapintási elégtelenség, stb. okozza.

Enyhén kisebb fogak, nagy közökkel a jellemzőek a Williams-szindrómás gyermekekre. A fogak alakja, megjelenése, hiánya szintén lehet különböző mértékben rendellenes, szabálytalan okklúziót (fogsorzáródást) okozva.

Nagyobb valószínűséggel fordulhatnak elő a vese struktúrájával és/vagy funkciójával kapcsolatos problémák. Gyermekkorban például nehezen lesznek ágy-, majd szobatiszták.

A Williams-szindrómás emberek hallása gyakran túlérzékeny a többi emberéhez viszonyítva. Bizonyos frekvenciák, vagy zajszintek fájdalmasak, vagy ijesztőek lehetnek az ilyen egyén számára. Ez az állapot a korral súlyosbodik.

A Williams-szindrómás gyermekekre jellemző a jelentősen gyengébb izomtónus és a lazább ízületek. Ugyanakkor, ahogy a gyermek idősebbé válik, deformitást okozó izomzsugorodások (kontraktúrák), merevebb, kötöttebb ízületek alakulhatnak ki.

A Williams-szindrómás gyerekek rendkívül szeretetreméltó egyéniségek. Egyedülállóan kifejezőerejű nyelvi jártassággal rendelkeznek, nagyon barátságosak és általában udvariasak (bár viselkedésük tolakodásként is félreértelmezhető). Idegenekhez abszolút bizalommal közelednek, minden gátlás és félelem nélkül. Szívesebben teremtenek kontaktust felnőttekkel, mint a saját kortársaikkal. Egyéniségük a legtöbb esetben fantasztikusan nyitott. Igazi társasági lények, szeretnek barátkozni, beszélgetni (idegenekkel néha aggasztóan, minden kontroll nélkül). Lényükből sugárzik az öröm, a boldogság, és szeretet. Ez utóbbi az igazi életelemük, bár időnként szélsőségesen viselkednek. Anyanyelvükön kívül idegen nyelvek is szinte rájuk ragadnak.

A Williams-szindrómás emberek többsége szenved valamilyen fokú intellektuális fogyatékosságtól. Intelligenciahányadosuk 40-80 közötti értékek között mozog. A gyermekkori fejlődés lassabb. Az olyan fejlődési mérföldköveket, mint a járás, beszéd, szobatisztaság, gyakran a normálisnak tekintettnél később érik el. A későbbi gyermekkorban általános probléma a figyelmük könnyű elterelhetősége, mely gond fokozatosan javul, ahogy a gyermek idősebbé válik.

Néhány intellektuális területen (például a verbalitás, hosszú távú memória, szociális képességek, nyelvérzék, muzikalitás) teljesítőképességük kifejezetten jó, esetenként meghaladja a normális szintet.

A Williams-szindróma diagnosztizálása

Sok egyén, aki ebben a betegségben szenved, sajnos diagnosztizálatlan marad, vagy csak egy relatív késői korban sikerül diagnosztizálni. Ennek egyik oka az, hogy nem mindenkiben fordul elő minden tünet egyszerre, ezért nem könnyű a Williams-szindrómát felismerni. Ez óriási probléma, hiszen ahogy a fentiekből is kiderül, a betegeknek esetleg számos súlyos és progresszív egészségi problémával kell szembenézniük.

Tehát a korai felismerés alapvető fontosságú a további életminőség és életkilátások szempontjából. Ha a tünetek közül néhány együtt van, akkor érdemes elmenni például az Országos Kardiológiai Intézetbe, vagy a budapesti II. sz. Gyermekklinikára, ahol ma már nagy biztonsággal képesek diagnosztizálni. Ezután a klinikai diagnózist egy egyszerű vérvizsgálat segítségével genetikailag is megerősíthetik.

A fluoreszcensz in situ hibridizáció (FISH) nevű technika segítségével a vérből a 7. kromoszómán az elasztin deléció a Williams szindrómások 95-98%-ában kimutatható. Egy egyszerű vérvétel után a vérmintát két megfelelően színezett jelzőanyaggal kezelik, melyek fluoreszkáló fényt bocsátanak ki ultraviola besugárzás hatására. Az egyik jelzőanyag hozzákapcsolódik a sejt hetes kromoszómájának mindkét példányához, láthatóvá téve azokat. Azonban deléció esetén csak az egyik hetes kromoszóma példány, és nem mind a kettő, fogja az elasztin génre jellemző fluoreszcens foltocskát mutatni.

Mikrokefália

A mikrokefália egy olyan ritka neurológiai állapot, melyben a csecsemő feje lényegesen kisebb, mint a vele azonos korú és nemű gyerekeké. A mikrokefáliát okozhatják különböző genetikai és környezeti tényezők, emellett pedig az utóbbi időben világszerte aggodalmat okozó Zika-vírus is.

A kisfejűséggel született gyermekeknél fennáll a fejlődési rendellenesség kockázata. Elsődleges tünete, hogy a fej mérete lényegesen kisebb, mint az azonos korú és nemű gyerekeké. Vannak gyermekek, akiknek egyszerűen csak kicsi a feje, de az ő fejméretük is eléri a minimális értéket, vagy annak közelében van. A mikrokefáliában szenvedő gyermekeknél ez az érték jelentősen az átlag alatt van.

Az elsődleges (vera) mikrokefália általában örökletes, ilyenkor elégtelen mennyiségű agysejt képződés figyelhető meg. Elsődleges mikrokefália esetén keskeny a homlok, csúcsos a koponya, súlyos magatartászavar és epilepszia kíséri a betegséget. Bár ismerik a betegség genetikus hátterét, de a méhen belüli felismerés nehéz, általában csak születés után derül ki a probléma.

A koponyavarratok veleszületett elcsontosodása (craniosynostosis) - A csecsemő koponyáját alkotó csontos lemezek közötti porcos anyagot varratoknak nevezzük. A varratok korai fúziója gátolja az agy további növekedését, így az agy tömege másodlagosan csökken. A betegség kezelése azt jelenti, hogy a fuzionált csontokat műtéttel szétválasztják.

Egyes mikrokefáliás gyerekek fejlődése és intelligenciája normális, annak ellenére, hogy a fejük mindig kicsi marad a korukhoz és nemükhöz képest. Annak megállapítására, hogy gyermeke mikrokefáliában szenved-e, az orvos valószínűleg alapos szülési és családtörténeti, valamint fizikális vizsgálatot végez. Megméri a baba fejkerületét, összehasonlítja azt az általános növekedési diagramban található értékkel, és kiszámolja, mennyit kell növekednie egy következő vizsgálatig.

A craniosynostosis műtét kivételével általában nincs olyan kezelés, mely növelheti a gyermek fejét, vagy visszafordíthatja a mikrokefália okozta szövődményeket. A kezelés célja a gyermek állapotára való fókuszálás. A kora gyermekkori intervenciós programok, melyek beszéd-, fizikai-, mozgásterápiát foglalnak magukban, segíthetik a fejlődést.

Amikor megtudja, hogy gyermeke mikrokefáliában szenved, különféle érzelmek önthetik el, mely lehet harag, félelem, aggodalom, szomorúság vagy bűntudat. Lehet, hogy nem tudja, mire számítson, és aggódik gyermeke jövője miatt. Keressen megbízható szakembereket! Szüksége lesz rájuk ahhoz, hogy fontos döntéseket tudjon meghozni gyermeke oktatásával és kezelésével kapcsolatban.

Smith-Lemli-Opitz szindróma

A Smith-Lemli-Opitz szindróma (SLOS) veleszületett multiplex fejlődési rendellenesség, melynek oka a magzati életben kialakult súlyos anyagcsere-betegség: a szterol delta-7 reduktáz enzimet kódoló gén mutatiója, melynek következtében a 3-béta hydoxyszterol-delta-7 reduktáze enzim különböző mérvű hiánya lép fel és így a szterol szintézis utolsó lépcsője: a 7 dehydrokoleszterolból (7DHC) koleszterollá történő átalakulás elmarad.

Fentiek következtében a plazma koleszterol szint alacsony, míg a 7 dehyrokolesterol szint magas lesz. Ez utóbbi kifejezetten toxikus vegyület, mely felelős a létrejött fejlődési rendellenességekért. A normális koleszterol pedig már az első magzati naptól kezdődően fontos szerepet játszik a sejtmembránokon, prekurzora a szteroid hormonoknak, az epesavaknak és a myelin fő alkotó része. Így hiánya már az első magzati naptól kezdve kritikus szerepet kap az agy, az arc, a szív, a végtagok, genitáliák, húgyuti szervek kialakulásánál.

A szindróma első leírása 1964-ben történt Smith, Lemli és Opitz által. Az etiológiát 1993-ban Irons és munkatársai ismertették, akik felfedezték az alacsony koleszterol - és magas 7 dehydrokoleszterol szintet, aminek alapján igazolódott, hogy a szindróma klasszikus anyagcserebetegség, melynek ma már a genetikáját is ismerjük.

Az öröklés menete autoszóm recesszív. A betegség incidentiája: 1:20 000, 1:60 000 az USA-ban a fehérek között, magyarországi gyakorisága nem ismert. Az aktuális prevalentia azonban ettől különbözhet a fötális veszteségek és halvaszülések miatt.

Spontán abortusz és halvaszülés nem ritka az SLO-ban szenvedő fötuszoknál illetve magzatoknál. Az elhalálozás a súlyos betegeknél az első élethéten létrejön, melynek oka: pneumonia, halálos kongenitális szívhibák, vagy májkárosodás lehet.

A megjelenés igen széles spektrumot mutat a klinikai súlyosságot illetően, a diagnózis felállításához ezért elengedhetetlen a biokémiai teszt (koleszterol és 7 dehydrokoleszterol szint meghatározása).

Tünetek Smith-Lemli-Opitz szindrómában

• Dysmorph arc, széles és magas homlok, bilateralis ptosis, epicantus, széles orrnyereg, rövid orr felfelé néző orrcsúccsal, micrognathia, alacsonyan ülő kis fülek, középen hasadt szájpad, microcephalia.
• Növekedésbeli elmaradás, táplálási nehezítettség, hányások, májelégtelenség, súlyos cholestasis, gastrointestinalis rendellenességek (gyakran pylorus stenosis).
• A betegek 80%-ánál jelentkezik a betegségre igen jellemző láb fejlődési rendellenesség: a II-III ujj bőrös Y-syndactyliája, az I-II lábujj között kialakuló nagy rés, melyet „villa-lábujjnak" is nevezünk.
• Gyakoriak: a rövid hüvelykujjak, a kézen, lábon kialakuló poly-, illetve oligdactylia, hypoplasias tenyér és görbe lábszárak is.
• Látászavarok főleg a kialakuló cataracta és n. optikus károsodása miatt.
• Nagyothallás, bőr fényérzékenysége ritkábban jelentkezik.
• A genitáliák malformatioja: fiúknál micropenis, hypospadiasis, retentio testis formájában jelentkezhet. Lányoknál átmeneti nemiszervek miatt igen gyakran nehéz a nem meghatározása, de előfordulhat a normalis női nemiszervek mellett a hasüregben megtalálható herék, mellékherék és ondóvezeték megjelenése is 46XY chromoszómával.
• Húgyuti malformációk, polycystas vesék egyaránt jelentkezhetnek.
• A központi idegrendszer károsodása miatt a súlyos mentalis retardatiotól az enyhe értelmi fogyatékosságig sokféle formában megnyilvánulhat a betegség. Gyakori a generalizált hypotonia. A beszédkészség gyakran igen szegényes, a felfogási képesség azonban meglepően jó lehet. Viselkedési zavarok, hyperaktivitás, hangulatváltozások, erőszakos kitörések, öncsonkítás, autizmus szintén előfordulhatnak.
• Kongesztív szívhibák már az első hetekben halálhoz vezethetnek.
• Az epesavak hiánya a zsírban oldódó vitaminok hiányához vezethet.

Diagnosztika és terápia Smith-Lemli-Opitz szindrómában

Ma már mód van a prenatális diagnosztikára a 13. gesztációs héttől kezdődően. A diagnózis alapja a magzatvízben is és a plazmában is kimutatható alacsony koleszterol és magas 7-DHC szint meghatározása, de ma már az in utero genetikai vizsgálatot is elvégzik.

A klinikai gyanú esetén az újszülöttnél, illetve a csecsemőnél a következő vizsgálatokat kell elvégezni: koleszterol szint és 7 DHC szint meghatározása plazmából. A betegeknél a koleszterol szint alacsony, a 7 DHC szint magas (utóbbi normál esetben nem kimutatható). Ezt követően végezhető el a mutatio analízis.

Terápia: Cél: a plazma koleszterol szint normalizálása, ezért diétás koleszterol bevitelre van szükség. Az átlagos adag: 40-50mg/kg/nap. Újszülötteknél javasolt MCT tápszerek bevezetése a cholestasis csökkentésére, illetve a könnyebb emészthetőség kedvéért. Javasolt a zsírban oldódó vitaminok (A, D, K, E vitamin) magasabb dózisban történő bevitele is.

Simvastatin terápia: csökkenti a 7DHC-t és növeli a koleszterol szintet, melyre a gyógyszer ezen betegeknél képes. Az epesavak hiánya miatt szükséges ursodeocholsav bevitele is.

tags: #magas #homloku #csecsemo